抗病毒药物的过去、现在和未来
央视国际 2003年09月02日 13:59
在过去的50年中，治疗细菌性感染取得了辉煌的成绩，与此相比，只有几种抗病毒药物被证明具有临床价值，这样的药物只可用于有限的几种适应症。抗病毒药物的治疗发展可分为三个时期：
1 过去 包括早期的抗病毒药物（例如，碘苷、阿糖腺苷、三氟胸苷。）
2 现在 包括阿昔洛韦和许多治疗HIV感染及其致命的并发症的药物。
3 将来 改善抗病毒药物的希望
一个好的抗病毒药物应该是安全、有选择性、有口服生物利用度、能透过血脑屏障、价格适宜的。因此，在大多数新的治疗方法中，都应该找到这些特点。过去和现在已为将来开发抗病毒药物提供了重要的教训。
过去 早期抗病毒治疗药物的发展是与治疗恶性肿瘤药物的发现并行的。抗癌治疗要求开发抗病毒药有关的问题一开始就很明显。可以归纳为三个基本原则：
病毒可以说是细胞内的寄生虫，它使用的是感染细胞的许多生化路径。在过去，要达到临床有用的抗病毒活性而同时不影响健康宿主细胞的代谢是困难的，因而，给药途径限于局部使用。如在碘苷开发中遇到的障碍说明了这一点。碘苷是50年代第一个具有抑制单纯疱疹病毒（HSV）在细胞培养中繁殖活性的化合物。以后，在60年代初，有效地研究了碘苷对兔子HSV角膜结膜炎模型的局部治疗作用，最后用于疱疹型角膜结膜炎，并奠定了该化合物作为第一个批准的治疗HSV感染的价值。尽管碘苷有效地局部应用于治疗眼的HSV感染，但缺乏有选择的作用机制，即它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别，因而无法用于全身抗病毒治疗。
另一个问题是早期诊断，要成功地进行抗病毒治疗，首先要早期诊断。由于当症状出现时，病毒已经完成几个周期的繁殖。因为有关的临床症状缺乏专特性，所以很难对多数病毒感染进行精确的诊断。第三个问题是病毒引起的许多疾病症状是常见的，比较温和，比较局限。如开发碘苷所证明的那样，治疗指数（效果与毒性的比率）必须极高，否则不易被接受。这一时期，比较成功的抗病毒药物有金刚烷胺，该药是与治疗HSV角膜结膜炎的碘苷并行开发的产品，它在预防高风险人群中的感冒感染有价值，据统计有效率70％。
第一个成功的静脉给药的抗病毒药是阿糖腺苷，是70年代末和80年代初评价的一个化合物，静注治疗证明对HSV脑炎、新生儿HSV疾病、水痘疱疹病毒（VZV）感染有效。
现在 目前尽管有许多抗病毒药物，但对疱疹病毒有活性的药物，特别是第一、第二代抗病毒药物，阿昔洛韦和抗人免疫缺损病毒（HIV）感染的核苷类药物仍占主导地位。
阿昔洛韦 目前的抗病毒治疗时代起始于80年代，现代抗病毒治疗时期。阿昔洛韦引进临床试验开创了一个里程碑，即必须为未来鉴别第二代抗病毒药物制定标准。从80年代初，详细的临床评价就已证明了阿昔洛韦的价值。它的发展是开发未来抗病毒治疗的典范。这种化合物的开发说明了它的安全、有效和口服生物利用度。
按照葛兰素威康公司的说法，到目前为止，世界各地开写的阿昔洛韦处方药已达5.8千万张，而且对其临床作用一致认同。阿昔洛韦有选择地被HSV的胸苷激酶激活，因此，它具有与80年代期间，开发其它抗病毒药不同的有选择的作用机制。阿昔洛韦是合成的无环核苷类，选择性地抑制I和IIHSV以及VZV。阿昔洛韦可被病毒编码的胸苷激酶转化为单磷酸衍生物，而未感染细胞则无此反应。接着阿昔洛韦的单磷酸衍生物在细胞酶催化下，再磷酸成二和三磷酸化物。这样，HSV感染的细胞要比未感染细胞的三磷酸阿昔洛韦浓度高40100倍，三磷酸阿昔洛韦能抑制病毒的DNA合成。
自1981年以来，阿昔洛韦已证明其在各种临床情况下的价值。对阿昔洛韦敏感的疾病包括免疫损伤者的粘膜皮肤HSV感染、HSV脑炎和新生儿HSV感染、水痘和带状疱疹，最重要的是原发性和复发性生殖器HSV感染。
尽管阿昔洛韦作为治疗药物的价值已经确立，但是对新生儿或老年人的中枢神经系统的HSV感染，其结果仍不理想，说明需要进一步改进治疗的方法。而且现有治疗方法，即使最有效的，象阿昔洛韦也对潜伏期和复发次数没有多大影响。因此，将来的治疗努力应从HSV和神经系统的相互作用，转变到对疾病的复发和更严重的并发症和死亡率等比较重要问题的效果上。HSV和VZV对阿昔洛韦的耐药性也有报道，耐药性与疾病加重有关，特别是免疫抑制的病人，所以要注意阿昔洛韦耐药的发展，并随时监测。
抗HIV治疗 随着艾滋病（AIDS）流行病演变，生物医学研究团体已作了不懈努力，开展抗逆转录酶病毒治疗。确定齐多夫定作为治疗HIV的一线药物，表明引入了一类新的抗病毒药（双脱氧核苷类）。不难理解，与治疗良性的生殖器单纯性疱疹病毒（HSV）感染相比，治疗致命性疾病，诸如AIDS的治疗指数是允许有较大毒性的，至少在开始研究时。因此，为延长非疾病期和提高生存率，与高剂量的齐多夫定给药有关的血液毒性易为医务人员所接受。在该药被批准后，有关药物临床使用的知识进一步完善，即齐多夫定的较低剂量同样能达到较好的治疗效果，而没有过分的毒性，而且，治疗中遇到的最大毒性往往是晚期病人。因此，潜在的疾病状况，会影响到对该药物安全性的解释。
随后批准的双脱氧肌苷、扎西他宾和司塔夫定和最近的lamividine进一步确定了核苷类在治疗HIV感染中的价值。据最近得到的研究数据，似乎齐多夫定和双脱氧肌苷合并用药可明显减慢病情进展。这些数据仍然有待评价。更重要的是齐多夫定、lamividine和任何一种蛋白酶抑制剂合用对诸如CD4 计数下降和病毒负载替代物标记有最重要作用。然而，这些药物不能治愈HIV感染，而且，它们每一种都可产生抗病毒耐药性，这是我们进入21世纪时，对使用这些抗病毒药物愈益要考虑的问题。
抗巨细胞病毒治疗 膦甲酸和更昔洛韦的批准上市提供了减慢巨细胞病毒（CMV）疾病进展速率的治疗方法，特别是患有晚期HIV疾病病人的CMV视网膜炎。然而，这两种药都不能治愈CMV感染，这两种药在整个感染过程中仅提供短暂的缓解。同样，作器官移植的病人需要抗CMV治疗以预防肺炎。膦甲酸和更昔洛韦的局限性表明需要在这方面改进治疗，因为这两种药都必须静注给药，而且毒性变化幅度较大。
抗带状疱疹治疗 1994年开始的治疗带状疱疹新方法在抗病毒治疗的发展中又建立了一个里程碑。最近批准用于治疗健康人的带状疱疹的泛昔洛韦是第一个抗病毒治疗的前体药物。泛昔洛韦在吸收并通过肝脏过程中分解为喷昔洛韦，后者在细胞内磷酸化为三磷酸衍生物。喷昔洛韦的致癌性似乎比阿昔洛韦更大。缬阿昔洛韦，阿昔洛韦的前体药物，同样在降低给药次数和提高血浆浓度方面有优点。最后，索利夫定是体外抗水痘疱疹病毒最有活性的药物，但其临床试验的效果有待证实。
将来 抗病毒药物发展的未来时代将反映许多正在进行的生物医学研究努力的结果。分子生物学研究的迅速突破将有助于解决两个问题：第一可能确定病毒复制的专一酶，从而能区分病毒和宿主细胞的功能。病毒复制的专一性可作为抗病毒药的理想目标，这类例子包括胸苷激酶、蛋白酶或对特殊疱疹病毒的蛋白激酶。第二是生物技术的进展，出现了几种对病毒性疾病具有早期、灵敏和专特的诊断方法。例如，使用单克隆抗体、DNA杂交技术和聚合酶链反应分析，提高早期诊断病毒感染的能力。因而，能及时给予特效的抗病毒治疗。此外，将来的方法不仅包括有新的抗病毒药物，而且，有基因治疗和带有抗病毒药物的媒介动物。应用分子生物学开发新颖的治疗药物的策略正在实施，一些实验室已在研究开发直接作用于HSV蛋白酶和蛋白激酶的药物，这些化合物的临床研究将有助于发展不同于阿昔洛韦作用机制的新药。未来治疗的努力必须直接面向开发安全、有选择性和比较廉价的抗病毒药物。如果发现的抗病毒药对那些不威胁生命的病毒性疾病有效，那么这种药物比较安全尤其重要，这些药物应是有口服生物利用度的、能透过血脑屏障的。
抗病毒药物发展的未来是开业医生的最大希望之一，在开发这类药物所面临的极其重要问题是获得目标病人总体积累的合适数据，以确定治疗反应。由于药物研制的发展，其作用机制可能改变，但安全性不能让步。人们十分希望采用新的抗病毒药会改善那些威胁生命的中枢神经系统的HSV感染和CMV感染病人的治疗效果。
