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抗病毒药物的研究应用及展望 [复制链接]

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病毒是一种比细菌小得多的结构最简单的微生物,其生活过程亦很简单,不易与宿主细胞加以区别,从而导致药物特异性不高,加强抗病毒药物的研究,是一项艰巨的任务。抗病毒药物的分类主要是按结构、按抗病毒谱、按作用分类。抗病毒药物按结构分类可分为:核苷类药物、三环胺类、焦磷酸类、蛋白酶抑制剂、反义寡核苷酸及其它类药物。

    抗病毒药物按作用分类可分为:广谱抗病毒药物、抗逆转录酶病毒药物、抗巨细胞病毒药物、抗疱疹病毒药物、抗流感及呼吸道病毒药物及抗肝炎病毒药物等。

    本文总结了近年来应用于临床的抗病毒药物,近两年在美国、法国、欧共体等上市的新药主 要有Abacavir、Efavirenz、GEM91、Fomivirsen、Zanamivir、Oseltamivir、Palivizumab 、VP63843、Tremacamra等,正在进行临床研究的抗病毒药物有GEM92、ISIS13312、G EM132等反义寡核苷酸药物,还介绍了部分预防各类病毒的疫苗,详细论述了各类药物的作用特点,比较了抗病毒药物的效价强度及不良反应,对中药中经药理研究证明有抗病毒活 性的药物亦进行了概述。经讨论认为目前抗病毒药物研究的方向主要有三点:一是反义药物 的开发研究,二是神经氨酸苷酶抑制剂的研制,三是从天然药物中寻找、挖掘、研制抗病毒 新药。有许多中药有抗病毒活性,但因成分复杂,达不到要求难与国际水平接轨,迈出国门 ,走向世界,仍是我们药学工作者不可推卸的责任。

    病毒感染的疾病种类多,危害大。如流感、麻疹、肝炎、心肌 炎、艾滋病(AIDS)病等,其发病率和传播速度均远远超过其它病原体所致的疾病。但由于病 毒结构和生活过程简单,不易与宿主细胞加以区别,因而现有药物特异性均不很高,较有效者又往往伤害宿主细胞而难以应用,故加强抗病毒药物的研制,寻找抗病毒新药仍是十分艰巨的任务。

    目前,抗病毒药物的分类主要有:按结构、按抗病毒谱和按作用分类。

1 抗病毒药物按结构分类

1.1 核苷类药物

    阿昔洛韦(Acyclovir)、地丹诺辛(Didanosine)
    扎西他宾(Zacitabine)、泛昔洛韦(Famciclovir)
    拉米夫定(Lamivudine)、喷昔洛韦(Penciclovir)
    更昔洛韦(Ganciclovir)、利巴韦林(Ribavirir)
    司他夫定(Stavudine)、万乃洛韦(Valacyclovir)
    阿糖腺苷(Vidarabine)、齐多夫定(Zidovudine)
    西道法韦(Cidofovir)、(Abacavir)

1.2 三环胺类

    金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine)

1.3 焦磷酸类

    膦甲酸(Foscarnet)

1.4 蛋白酶抑制剂

    沙喹那韦(Saquinavir)、利托那韦(Ritonavir)
    吲哚那韦(Indinavir)、奈非那韦(Nelfinavir)

1.5 反义寡核苷酸

    福米韦森(Fomivirsen)、基因表达调节剂91(GEM-91)

1.6 其它

    地拉韦定(Delavirdine)、奈韦拉平(Nevirapine)
    (Efavirenz)、 α-干扰素(INF-α)
    Zanamivir、 Oseltamivir
    普罗帕吉曼(Propagemanium)
    吗啉胍(Moroxydine)

2 按作用分类介绍抗病毒药物

2.1 广谱抗病毒药

2.1.1 利巴韦林(三氮唑核苷、病毒唑)
    剂型有颗粒剂、注射剂、输液剂、喷雾剂、片剂等。利巴韦林为广谱抗病毒药,在体内对多种DNA和RNA病毒有抑制作用。本品是治疗流行性 出血热的首选药物。口服预防或治疗A型流感,效果不明显。用喷雾和滴鼻给药治疗上呼吸道病毒感染及静脉或肌肉注射治疗小儿腺病毒感染取得较好疗效。国外报道用气溶胶气雾给药治疗流感和呼吸道合胞病毒肺炎,有确切疗效。

2.1.2 吗啉胍(Moroxydine,病毒灵,ABOB)
    本药为双胍类合成抗病毒药,口服易吸收,排泄也较快。本药抗病毒谱广,临床主要用于防治流感、流行性腮腺炎、病毒性支 气管炎、水痘、疱疹、麻疹、红眼病等,但疗效不很肯定。不良反应小,有食欲下降,出汗 等。

2.1.3 聚肌胞(Polynosinic polycytidybic acid, Poly I:C聚肌胞苷酸)
    是一 种合成的双链RNA,能诱导干扰素,通过干扰素作用于正常细胞产生抗病毒蛋白,从而阻止病毒的复 制,故有广谱抗病毒作用。对慢性乙肝、流行性出血热均有一定疗效。对疱疹性角膜炎疗效 似碘苷,不良反应少见。

2.1.4 泰洛伦(Tilorone,乙氨芴酮)
    为合成品,系干扰素诱导剂,抗病毒谱广,不抑制造血功能,对肝、肾无明显影响,仅在大剂量给药时出现恶心、呕吐、腹泻、眩晕 、失眠等不良反应。

2.1.5 膦甲酸钠(商品名Foscavir)
    广谱抗病毒药,用于治疗AIDS患者伴发的巨细胞病毒 视网膜炎、耐更昔洛韦的全身巨细胞病毒感染及耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒(HSV)和带状疱 疹病毒感染。与齐多夫定、干扰素类有协同作用。本品口服生物利用度很差,必须静脉给药。不良反应有肾毒性,电解质紊乱产生的高钙、低钙血症及发热、恶心、贫血、头痛、疲乏、血细胞减少、生殖器溃疡和癫痫等。

2.1.6 板蓝根冲剂
    抗菌、抗病毒谱广,其抗病毒机制可能与干扰病毒DNA合成有关。板蓝根对乙型肝炎表面抗原(HBSAg)也有一定抑制作用。最近报道板蓝根对肾病综合症出血热病毒(HFRSV)有效。

2.1.7 炎立消(丁香叶)
    对腺病毒(Afv3, Afv7)、副流感病毒(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、呼吸道合胞病毒(RSV)、柯萨基病毒(CoxB1, B2, B3, B4, B5, B6)所致细胞病变均有明显抑制作用,其效价强度优于板蓝根。

2.1.8 甲丁胶囊
    为复方制剂,由丁香叶、甲氧苄氨嘧啶组成,对上述病毒的抑制强度优于炎立消。

2.1.9 正柴胡饮
    由柴胡、陈皮、防风、芍药、甘草、生姜组成,有发散风寒、解热止痛作用,临床上主要用于治感冒等。其抗病毒谱广,能抑制副流感病毒、呼吸道合胞 病毒、肠道孤儿病毒Ⅱ型、柯萨奇B族病毒4、5、6型、疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型、腺病毒。

2.1.10 抗病毒口服液(冲剂)
    由板蓝根、广藿香、石膏、知母、连翘、石菖蒲、芦根、生地、郁金组成,清热祛湿、凉血解毒。主要用于病毒感染所致的感冒、上呼吸道炎、支气管 炎、肺炎、腮腺炎及流行性出血性结膜炎为等疾病。

2.2 抗逆转录酶病毒药物

2.2.1 核苷类似物
    逆转录酶(RT)是在人类免疫缺陷病毒(HIV)从mRNA转录到DNA 过程中起主导作用的酶,RT抑制剂可作为RT的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的复制。核苷类似物为最早发现的HIV-RT抑制剂,较早用于临床的齐多夫定(商品名Retrovir)、地丹诺 辛(Videx)、扎西他宾(Hivid)、拉米夫定(Epivir)和司他夫定(Zerit),均属于双脱氧核苷类,主要用于治疗AIDS及其相关综合症,减少机会性感染,可降低死亡率,但不能治愈AIDs 。且大多有严重的不良反应,病人需长期或终身用药。代表药物是齐多夫定。

    齐多夫定为胸腺嘧啶核苷衍生物,是第一个治疗爱滋病的药物。它在细胞内被细胞激酶逐步磷酸化成活性胸苷三磷酸,后者对HIV-RT有高亲合力,可抑制其活性,为HIV-RT的竞争性抑制剂。口服生物利用度65%,可透过血脑屏障,是双脱氧核苷类中最易进入脑脊液的。该药主要在肝内被葡萄糖醛酸化,由尿排出。由于证明齐多夫定能延长HIV病人的存活,因此被认为是HIV的首选药物。

    地丹诺辛和扎西他宾作用与齐多夫定基本相同。

    拉米夫定(3TC):片剂,口服液。该药1995年首次在美国上市,对分离的HIV-1和HIV-2, 包括齐多夫定耐药株有活性,与齐多夫定联用有协同作用。口服胃肠道吸收好,主要经肾脏排泄。本品适用在AIDS患者病情好转情况下与齐多夫定联合对AIDS进行治疗。不良反应主要是 胃肠道反应和神经系统反应。

    Combivir:为拉米夫定(150mg)和齐多夫定(300mg)的复方制剂,用于治疗HIV感染,可减少联合用药所需药量,增加病人的顺应性。

    司他夫定(Zerit)为第四个抗HIV感染的药物,主要用于治疗不能耐受齐多夫定或地丹诺辛的晚期AIDs患者及已接受齐多夫定治疗的AIDs病人和已出现症状或免疫抑制明显的3个月至12岁的HIV感染儿童和婴幼儿。早期HIV感染和儿童HIV感染司他夫定是首选药。

    Abacavir(Ziagen):英国Glaxo Wellcome 公司开发,1998年首次在美国上市,为核苷类逆转录酶抑制剂,抗HIV感染。它具有与蛋白酶抑制剂相似的抗病毒活性,作用强于目前已被 批准的核苷类似物。与Combivir(齐多夫定+拉米夫定)联用,构成目前最稳定的抗逆转录病 毒三联疗法。由于本品经过细胞色素P450系统代谢,因而与其它药物相互作用的危险很小。

2.2.2 非核苷类逆转录酶抑制剂
    奈维拉平(Viramune):片剂。本品为第一个新型的非核苷类逆转录酶抑制剂,它通过与酶在酶催化位点附近的结合,直接与逆转录酶作用 ,抑制酶的活性,从而抑HIV复制。该药适用于与核苷类似物合用治疗临床或免疫学恶化的H IV-1感染病人。不良反应最重要的为红斑,其次是发热、恶心、头痛和肝功能异常如ALT升高,偶见肝炎。本药易产生抗药性。

    地拉夫定(地拉韦定):为第二个非核苷类逆转录酶抑制剂,单独应用易产生抗药性,与 奈韦拉平合用可能产生交叉抗药性,但与HIV蛋白酶抑制剂或核苷类逆转录酶抑制剂发生交 叉抗药性的可能性则少。非核苷类转录酶抑制剂必须与其它抗HIV药合用。不良反应与奈韦拉平相似。

    Efavirenz(Sustiva):新的非核苷逆转录酶抑制剂,由美国Dupont公司开发,用于治疗成人或儿童的HIV感染和AIDS。本品只需日服一次,病人易顺从,同时耐药变异株的形成减少。食物对其无影响,可与蛋白酶抑制剂或核苷类逆转录酶抑制剂合用。不良反应最常见的是中枢神经系统症状,如头晕、失眠、多梦以及一过性轻度皮疹。

2.2.3 蛋白酶抑制剂

    蛋白酶抑制剂是一类新的抗HIV药物,该类药物能防止母体蛋白质分裂成新的HIV感染细胞并 抑制病毒复制,在急性感染的淋巴干细胞中显示出较强的抗HIV-1、抗HIV-2活性,对齐多夫定耐药的HIV-1也有效,使AIDS的治疗有了突破性进展。研究证明蛋白酶抑制剂和核苷类似 物联用可有效地抑制HIV病毒的复制,并减少不良反应。

    沙喹那韦(Invirase, R0318959/003):胶囊剂。本品为一高效高选择性的HIV蛋白酶抑制剂,作用于HIV繁殖的后期,与HIV蛋白酶的激活点结合,使之失去结合和水解断裂多肽的功能 。该药与齐多夫定等抑制HIV逆转录酶的作用靶酶系不同,无交叉耐药病毒产生。该药与其它药物如齐多夫定,扎西他宾合用治疗严重的HIV感染。

    利托那韦(Norvir):胶囊剂、口服液。本品对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。本品单独或与核苷类似物合用可治疗晚期或进行性的AIDS病人。

    吲哚那韦(因地那韦)(Crixivan):胶囊剂。单用或与其他药物合用治疗HIV感染。

    奈非那卫(Viracept):片剂,粉剂。单用或与核苷类似物联用治疗成人和儿童的HIV感染。

    上述四种药物不良反应多为胃肠功能紊乱,吲哚那韦会出现结晶尿,引发肾结石,这类药物还可诱发糖尿病或加重已有的糖尿病症状。

2.2.4 反义药物

    基因表达调节剂91(GEM91):注射剂。为HIV-1复制的反义硫代磷酸寡核苷酸抑制剂,其主要作用方式是通过撛咏蛔瓒蠑干扰特异性mRNA的加工/翻译。主要用于AIDs患者及无症状HIV阳性者。该药主要由尿排出,给药24小时约排出49%。

2.3 抗巨细胞病毒(CMV)药物

2.3.1 更昔洛韦(丙氧鸟苷,羟甲基无环鸟苷,甘昔洛韦) 注射粉剂。
    对巨细胞 病毒的抑 制作用强于阿昔洛韦50倍,主要用于严重免疫功能低下者如AIDS、器官移植、恶性肿瘤等的巨细胞病毒感染。但更昔洛韦的疗效仅限于给药期。该药毒性大,动物实验显示可致畸、致 癌、致突变。不良反应常见白细胞及血小板减少,偶见贫血、发热、皮疹及肝功能异常。

2.3.2 膦甲酸钠可用于治疗耐更昔洛韦的全身巨细胞感染,见广谱抗病毒药。

2.3.3 西道法韦
    注射剂。本品为单磷酸核苷类似物,受到细胞内的磷酸化成为 它的活性二磷酸形式,竞争性抑制脱氧胞嘧啶-5-三磷酸盐,抑制病毒的DNA聚合酶(特别是巨细胞病毒CMV的DNA聚合酶),并掺入病毒的DNA,使病毒DNA失去稳定性,进一步减慢DNA 的合成而达到清除病毒。本品适用于艾滋病伴发的巨细胞病毒性感染如视网膜炎等。本品可与foscarnet(膦甲酸钠)、更昔洛韦、齐多夫定或阿昔洛韦联合应用,对人CMV有明显的协同 的抑制作用。该药在体内由细胞激酶转变成它的活性形式,因此不同于更昔洛韦,病毒对本品不产生耐药,本品有肾毒性,与丙磺舒联用可降低其肾毒性。

2.3.4 福米韦森(fomivirsen, Virtravene)
    1998年美国FDA批准上市,这是美国ISIS公司研究开发的全球获准上市的第一个反义寡核苷酸药物,该药可特异性结合于靶mRNA 的寡核苷酸化合物,阻止致病蛋白的合成,用于二线治疗艾滋病所致巨细胞病毒视网膜炎。

2.4 抗疱疹病毒药物

2.4.1 阿昔洛韦(无环乌苷)
    剂型有注射液,静脉输注液,片剂(商品名,克毒星)。本药为治疗单纯疱疹病毒的首选药。广泛用于生殖器疱疹、疱疹性眼炎、疱疹性脑炎、疱疹性唇炎及疱疹病毒相关性红斑及水痘带状疱疹病毒感染、EB病毒感染。

    本品的不良反应有过敏反应、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛等。

2.4.2 万乃洛韦(戊昔洛韦、伐昔洛韦)片剂与胶囊剂。

    本品为阿昔洛韦的L缬氨酸酯,系一前体药物,在体内分解为L-缬氨酸和阿昔洛韦,由阿昔洛韦产生抗病毒作用。本品的优势是生物利用度高,体内药物浓度随剂量加大而升高,不仅对单纯疱疹病毒(HSV1,2型)、水痘带状疱疹病毒(VZV)有效,高浓度时还可抑制上述耐药 病毒及巨细胞病毒(CMV)和EpsteinBarr病毒(EBV)。本品不良反应与阿昔洛韦相似,常见的是恶心、呕吐及头痛等。

2.4.3 喷昔洛韦
    乳膏剂。本品的抗病毒活性优于阿昔洛韦,其抗病毒作用机制 为:在病 毒所感染的细胞内,它迅速而有效地被病毒引起的胸苷激酶所磷酸化,然后被其他细胞酶转 化为活性的喷昔洛韦三磷酸盐。该活性物抑制DNA聚合酶及病毒DNA修复,因此控制了病毒感 染细胞。本品口服难以吸收,多外用,主要用于治疗唇疱疹(感冒疮),可明显加快疼痛的消失和病毒的脱落。不良反应主要是用药局部有暂时性灼烧、刺痛。

2.4.4 泛昔洛韦(法昔洛韦)
     片剂,商品名:丽珠风,125 mg和250 mg ;英国SB公司产,胶囊剂为500 mg。主要适用于急性带状疱疹和原发性生殖器疱疹,并可抑 制生殖器疱疹的复发。本品在体内迅速转化为有抗病毒活性的化合物喷昔洛韦。本品与阿昔洛韦比较,具有更长的作用持续时间,较少的服用次数,不良反应主要有头痛和恶心。

2.4.5 阿糖腺苷(商品名ViraA)
    是第一个成功地经静脉给药的抗病毒药,对HSV脑炎新生儿HSV疾病和VZV感染有效。其疗效较阿糖胞苷好,毒性较小。

2.4.6 碘苷(疱疹静)
    属脱氧尿嘧啶核苷类,是用于治疗HSV感染的药物,主要用于人疱疹角结膜炎,但由于它不能区分病毒和宿主细胞,因而无法用于全身抗病 毒治疗。

2.4.7 阿糖胞苷(Cytarabine)
     主要用作抗癌药,也有抗病毒作用,其抗病毒谱 同碘苷,对疱疹病毒、痘病毒、腺病毒等DNA病毒有显著抑制作用,对RNA病毒无效。其作用原理是能抑制核苷还原酶和RNA聚合酶原。与碘苷比较,其对疱疹病毒疗效优于碘苷,亦能用于单纯 性疱疹和带状疱疹的治疗。

2.4.8 中草药中
    金银花、板蓝根、白芍、薄荷、牛蒡子、甘草、黄芪、蒲公英等均有抑制 疱疹病毒的作用,中药方剂如抗感冲剂、升麻葛根汤、清降片等对单纯疱疹病毒有治疗作用 ,柴苓汤、七厘散、黄连解毒丸、紫金锭等可治疗带状疱疹病毒感染,银黄注射液,柴胡注 射液对病毒性角膜炎有治疗效果。

2.5 抗流感及呼吸道病毒药物

2.5.1 金刚烷胺和金刚乙胺
    分别于1966年和1987年上市,两药只对A型流感病毒有抑制作用,疗效相似。可作为流感流行期间高危人群的预防用药,轻症流感早期用药可降低热度,缩短病程。不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难,一般在用药第一周内消失,停药后则症状迅速消失。

2.5.2 抑感灵(Famontine, UK-054)及抑感定(Memotine, UK-2371):
    均为异喹啉类,实验报道能抑制神经氨酸酶,灭活甲、乙流感病毒的传染性,但不影响繁殖。对鼻病毒及埃可(Echo)病毒能抑制其复制,但不影响其传染性。对风疹病毒既影响繁殖又影响其传染性。临 床上主要用于防治流感,特别是乙型流感。

2.5.3 Zanamivir(Relenza):
    本品为定量气雾剂,英国Glaxo Wellcome公司获许可证,99 年2月在瑞典被批准上市,5月初在澳大利亚上市,6月初被批准在欧共体上市。年底在德国 上市。该药为首个神经氨酸苷酶抑制剂,是澳大利亚Biota股份有限公司利用计算机系统开 发研制的,可抑制大多数流感病毒,甚至可预防通过接种不能抑制的新流感病毒在世界范围 的大流行。研究表明,本品可使流感症状减轻,使流感病程缩短3 d。

2.5.4 Oseltamivir(Tamiflu):
    本品为胶囊剂,是Roche公司与Gilead Sciences公司共同研制的,是首个口服有效的神经氨酸苷酶抑制剂。它是新型的抗流感剂,不仅对症治疗,而 且攻击病毒,抑制病毒的繁殖,从而抑制病毒在机体内的扩散。即能缩短病程,又可减轻症状。

2.5.5 Palivizumab(Synagis):
    为单克隆免疫调节剂,治疗儿童呼吸道合胞体病毒感染。 本品为首个RSV预防剂,是首个人单克隆抗体,它选择性地与病毒的融合蛋白结合,从而阻止病毒侵入宿主细胞,抑制其在体内扩散。美国儿科学会推荐在所有患肺病二岁内幼儿中使 用该药预防RSV。

2.5.6 中草药
    金银花、板蓝根、连翘、菊花、薄荷、芙蓉叶、白芍、黄连、黄芩、牛蒡子、丁香叶等对流感病毒均有抑制作用,中药方剂中桂枝汤、银翘解毒丸、荆防败毒丸、参苏 丸、桑菊感冒片、柴葛解肌汤、防风通圣散、抗感冲剂、风热感冒冲剂、升麻葛根汤、小儿解表口服液、小儿宝泰康冲剂、左金丸、芙朴感冒冲剂、九味羌活汤、风热清口服液、白虎 汤、芙蓉膏、白酱感冒冲剂、金莲清热冲剂、清瘟解毒丸等无有抗流感病毒作用,而麻黄汤 、普济消毒饮、穿琥宁注射液、双黄连注射液、清瘟败毒饮、炎立消(丁香叶)、甲丁胶囊(丁香叶、甲氧苄氨嘧啶)等则对小儿感冒病毒的呼吸道合胞病毒有抑制作用。

2.6 抗肝炎病毒药物

    病毒性肝炎是一种世界性常见病,西方国家以丙型肝炎为最多,我国主要流行乙型肝炎。

肝炎病毒被分为五型:甲、乙、丙、丁、戊以后,人们发现尚有10%~20%的临床上表现为病毒性肝炎的患者不能分型,尚待进一步研究。目前对病毒性肝炎的抗病毒治疗还未有特效药。急性肝炎无需使用抗病毒药物,尤其是甲型肝炎和戊型肝炎,两者都不会转为慢性 ,只需使用一般和对症治疗即可。对重型肝炎一般也不需要使用抗病毒药物,特别是干扰素,因为它可加重病情。所以抗病毒治疗的主要对象仅为慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎。目前抗病毒药物只能达到抑制病毒的目的,绝大多数无根治作用。

2.6.1 干扰素

    α-干扰素(IFN-α)包括α-1a,α-1b,α-2a,α-2b等基因重组制剂。其作用主要通过免疫介导,即促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)杀伤受病毒感染的肝细胞而起作用。由于干扰素本身是一种致热原,而且对骨髓有抑制作用,使用时应注意其副作用包括高热、全身酸痛、脱发、粒细胞减少等。儿童和老年人要慎用。只能在皮下或肌肉注射,不能作静脉注射。

    干扰素治疗慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎,每周3次,每次300万~500万单位,疗程半年至一年,HBV-DNA和HCV-RNA阴转率为30%。如使用干扰素与利巴韦林(每日口服0.8~1.2 g) 联合治疗慢性丙型肝炎,则可提高HCV-RNA阴转率或降低其在血清中的浓度。干扰素治疗急性丙型肝炎(感染后6个月以内)效果较好,疗程为一年时HCV-RNA阴转率可达80%。

    alfacon-1干扰素(Inferax):为一种通过基因技术制备的新型干扰素,用于治疗丙型肝炎,在德国已上市。该干扰素89%与α-干扰素(IFNα)同源,30%与β干扰素(IFNβ)同源。本品在丙肝的初期治疗中安全有效,病毒负荷大和感染Ⅰ型基因丙肝病毒的特殊病人将受惠于本品 ,如果病人对干扰素初期治疗不起反应或病情复发,使用本品也有效,其不良反应与其它干扰素一样。

2.6.2 胸腺肽(thymosin)

    胸腺肽α-1是人工合成的多肽,内含28个氨基酸,也是通过免疫介导(诱发内源性γ-干扰素和激活NK细胞)而起抗病毒作用。每周皮下或肌肉注射两次,疗程6-12个月,其疗效与α-干扰素相似,优点为副反应少见。

2.6.3 拉米夫定(贺普丁,Glaxo Wellcome)
     100 mg,每日一次,耐受性良好, 能有效抑制HBV的DNA,治疗慢性乙型肝炎时,肝组织炎症坏死症状明显改善,包括对IFNs治疗无反应的患者。但据报道在停药后大多数患者又出现病毒血症。

    另外阿昔洛韦、法昔洛韦亦有抗肝炎病毒作用。

2.6.4 普罗帕吉曼(Propagermanium, Serosion)
     胶囊剂,日本三和化学公司生产,本品可改善HBe抗原阳性的慢性乙型肝炎的标志,使HBe抗原转阴。不良反应主要有过敏反应、胃肠道反应等。

2.6.5 中药抗肝炎病毒药物

    茵栀黄注射液、苦黄注射液、甘露消毒饮、复方益肝丸、猪苓多糖注射液、片仔黄茵胆平肝胶囊、人参败毒散、鸡骨草胶囊、华蟾素口服液、乙肝清热解毒冲剂、五味消毒饮等经药理实验研究证明均有抗肝炎病毒作用。

3 抗病毒药物研究应用展望

3.1 反义药物的研究开发

    反义药物一般均为寡核苷酸类化合物,是一种具高度选择性的基因治疗药物。1998年度世界反义药物年会上披露了一大批正在开发的反义药物,在临床初期研究中,它们已显现出对炎症、癌症、病毒感染和免疫疾病的潜在活性。抗病毒反义药物目前已上市的是福米韦森和GEM-91,为第一代寡核苷酸。这类药物存在一些非特异性而导致的毒性。为降低反义寡核苷酸药物的毒性,美国ISIS公司及Hybridon公司积极地开发第二代寡核苷的药物,主要是提高种类、多位点的化学修饰,构成一混合骨架修饰的寡核苷酸,以提高作用的特异性。ISIS-13312,GEM-92,GEM-132等抗病毒第二代反义药物,均完成了Ⅰ期临床。

3.2 神经氨酸苷酶抑制剂

    是借助计算机开发出来的,阻断病毒酶,从而抑制新形成的病毒从宿主细胞的神经氨酸残基中释放出来,因而抑制流感病毒的繁殖。新药Zanmivir对A型和B型流感均有效,可用于预防和治疗病毒性流感。Oseltamivir则是口服有效的神经氨酸苷酶抑制剂。该类药物的上市提供了流感治疗与预防的新前景。

3.3 从天然药物中寻找、挖掘、研制抗病毒新药

    自然界中有无数种药用动植物,从中寻找、挖掘、研制新的抗病毒药物前景仍非常广阔。如甘草提取物甘草甜素在日本被广泛用于治疗慢性病毒性肝炎,水飞蓟素为德国产品,在世界市场销售。中药中有许多药,经药理研究证明有抗病毒作用,有多种制剂在临床上应用很广泛,但因成分复杂,达不到要求而难与国际水平接轨,迈出国门,走向世界,是我们药学工作者的责任。
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